Исследование технология и использование нанопористых носителей лекарств в медицине

ИССЛЕДОВАНИЕ, ТЕХНОЛОГИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НАНОПОРИСТЫХ НОСИТЕЛЕЙ ЛЕКАРСТВ В МЕДИЦИНЕ

Под □•щей ред;шцпей a^aдeмЁ^a РАН В. Я. ШЕВЧЕНКО, a^aдеми^a РАН О. И. КИёЕЛЕВА, проф. В. Н. ёОКОЛОВА










Санкт-Петербург ХИМИЗДАТ 2024

ББК 615.9 Ш 379

Издание осуществлено при поддержке ЗАО «Научные приборы»


        Авторы:
        Шевченко В. Я., Киселев О. И., Соколов В. Н., Агафонов А. В., Алешина Н. А., Антропова Т. В., Анциферова Ю. С., Баранчиков А. Е., Бурылев В. В., Васин А. В., Гордеев С. К., Долинина Е. С., Егоров В. В., Иванов В. К., Копица Г. П., Красильникова А. К., Кручинина И. Ю., Ксенофонтова О. И., Леньшин А. С., Мошников В. А., Парфенюк Е. В., Сотникова Н. Ю., Спивак Ю. М., Толстой В. П., Хамова Т. В., Шилова О. А.

        Р е ц е н з е н т ы:
        Академик РАН, доктор физико-математических наук, профессор, заведующий кафедрой междисциплинарного материаловедения МГУ им. М. В. Ломоносова В. М. Иевлев
        Доктор химических наук, профессор, директор Института химии растворов им. Г. А. Крестова РАН А. Г. Захаров

        Шевченко В. Я. и др.


Ш 379 Исследование, технология и использование нанопо-

        ристых носителей лекарств в медицине / Под ред. акад. РАН В. Я. Шевченко, акад. РАН О. И. Киселева, проф. В. Н. Соколова. — СПб.: Химиздат, 2024. — 368 с., ил. + 8 с. цв. вклейка.

         ISBN 978-5-93808-488-9


             Рассмотрены основные тенденции развития технологии нано-пористых контейнеров для лекарств. Обоснована перспективность применения пористого кремния в качестве биодоступного и биодеградируемого материала. Рассмотрены неорганические материалы, пригодные в качестве основы для контейнеров, и определена область наиболее эффективного применения каждого материала. Представлены современные методы получения и диагностики нано-пористых материалов.
             Монография написана химиками, физиками, биологами и медиками, непосредственно работающими с представленными технологиями и материалами. В силу междисциплинарного подхода она может быть интересна широкому кругу специалистов-практиков, а также научным сотрудникам, преподавателям, студентам и аспирантам соответствующих специализаций.


   4107030000-009
Ш 050(01)-24 Без объявл-

ISBN 978-5-93808-488-9

            © Коллектив авторов, 2015
            © ХИМИЗДАТ, 2015, 2024

            ОГЛАВЛЕНИЕ


ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ                                     5
ВВЕДЕНИЕ                                           7
Глава 1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРУКТУРЕ,         11
       ХИМИЧЕСКОМ СОСТАВЕ ВЕЩЕСТВА И О НАНОМИРЕ
Литература по главе 1                             30
Глава 2. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПОРИСТОГО       32
       КРЕМНИЯ
Литература по главе 2                             44
Глава 3. УГЛЕРОДНЫЕ НАНОСТРУКТУРНЫЕ               49
       КОМПОЗИЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ
       КАК НЕОРГАНИЧЕСКАЯ ОСНОВА ЛЕКАРСТВЕННОГО КОНТЕЙНЕРА
Литература по главе 3                                   68
Глава 4. ПОРИСТЫЙ КРЕМНИЙ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ              70
       В БИОМЕДИЦИНЕ
    4.1. Общие сведения о пористом кремнии              70
    4.2. Технология получения пористого кремния         77
    4.3. Особенности строения и состава поверхности     91
    4.4. Примеры применения пористого кремния в биомедицине 99
Литература по главе 4                                   104
Глава 5. ЗОЛЬ-ГЕЛЬ ТЕХНОЛОГИЯ - МЕТОД ЖИДКОФАЗНОГО 117
       СИНТЕЗА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И БИОАКТИВНЫХ КОМПОЗИЦИОННЫХ МАТЕРИАЛОВ
    5.1. Золь-гель синтез как нанотехнология материалов 118
    5.2. Золь-гель технология капсулирования веществ различной 134 природы и дисперсности
Литература по главе 5                                   160
Глава 6. МЕЗОПОРИСТЫЕ ЧАСТИЦЫ КРЕМНЕЗЕМА                165
       КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОНТЕЙНЕРЫ
    6.1. Мезопористые частицы кремнезема как наноконтейнеры 166 для лекарственного препарата молсидомин: термодинамика и кинетика адсорбции

>                                             ОГЛАВЛЕНИЕ

    6.2. Исследование in vitro возможности применения 210
        нанокомпозита иммуномодулятора ГМДП с частицами кремнезема для коррекции функции фагоцитов при эндометриозе
Литература по главе 6                                 236
Глава 7. НАНО- И МИКРОКОНТЕЙНЕРЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ         253
        ЛЕКАРСТВ, ПОЛУЧАЕМЫЕ В УСЛОВИЯХ
        ПОСЛОЙНОГО СИНТЕЗА
Литература по главе 7                                 276
Глава 8. ТЕХНОЛОГИЯ ПОРИСТЫХ СТЕКОЛ И ПЕРСПЕКТИВЫ 285 ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ БИОХИМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
    8.1. Общие сведения о пористом стекле             286
    8.2. Физико-химические основы процесса получения  297
        и структура пористых стекол
    8.3. Применение пористых стекол                  304
Литература по главе 8                                308
Глава 9. ЭЛЕКТРОННАЯ МИКРОСКОПИЯ И АДСОРБЦИОННЫЕ 314 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОВЕРХНОСТИ
    9.1. Электронная микроскопия                     314
    9.2. Адсорбционные методы анализа                341
Литература по главе 9                                357
ЗАКЛЮЧЕНИЕ                                           361
Об авторах                                           362

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

                 Пор К — пористый кремний
                 ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
                 АТФ — аденозинтрифосфат
                 DOX — доксорубицин
                 НАК — композиционный материал типа «наноалмаз — углерод»
                 ЦНС — центральная нервная система
                  ГЭБ — гемато-энцефалический барьер
                 ЭКоГ — электрокортикограмма
                 4-АП — 4-аминопиридин
                 ЯМР — ядерный магнитный резонанс
                 РЭМ — растровая электронная микроскопия
                   FIB — фокусированный ионный пучок
                 АСМ — атомная силовая микроскопия
                 ИКС — инфракрасная спектроскопия
                ВИМС — вторичная ионная масс-спектроскопия
                УМ PC — ультрамягкая рентгеновская спектроскопия
                 PQW — однофотонная квантовая яма
                 ПЭМ — просвечивающая электронная микроскопия
                 В ПС — взаимопроникающие сетки
                ТЭОС — тетраэтоксисилан
                  РСА — рентгеноспектральный анализ
                   НК — краситель Нильский красный
               ГПТМС — 3-глицидоксипропилтриметоксисилан
                   УЗ — ультразвук
                 ДНА — наноалмаз детонационного синтеза
                   УФ — ультрафиолет
ИК-Фурье спектроскопия — Фурье инфракрасная спектроскопия
ФМКск — фенилмодифицированный кремнезем, полученный методом со-конденсации

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

     ФМКп — фенилмодифицированный кремнезем, полученный методом прививки
      НМК — ^модифицированный кремнезем
      ММК — меркаптомодифицированный кремнезем
      АМК — аминопропилмодифицированный кремнезем
       PRR — специфические сигнальные рецепторы
     ГМДП — глюкозаминилмурамилдипептид
        МН — молекулярное наслаивание
        ИН — ионное наслаивание
        КН — коллоидное наслаивание
      ИМН — ионно-молекулярное наслаивание
      МКН — молекулярно-коллоидное наслаивание
      ИКН — ионно-коллоидное наслаивание
     ПЭМС — полиэлектролитные мультислои
      ПорС — пористое стекло
      ЩБС — щелочноборосиликатная система
       НБС — натриевоборосиликатная система
        НФ — нестойкая фаза
        КФ — кремнеземная фаза
      МФЧ — микрофлюидный чип
      МФУ — микрофлюидное устройство
     РСМА — рентгеноспектральный микроанализ
       РФА — рентгенофазовый анализ
теория БЭТ — теория Брунауэра—Эммета—Теллера
        КИ — координационное число

            ВВЕДЕНИЕ


Not by teleology, but the chance association of atoms.
Cicero (De Natura Deorum)

   Разработка контейнеров для адресной доставки лекарств — одно из важнейших направлений нанотехнологической тематики. Его развитие обусловлено потребностями научно-технического прогресса на рубеже XX—XXI вв., особенно в областях, находящихся на «стыке» различных наук. Это направление носит междисциплинарный характер и имеет химические, физические, биологические и медицинские аспекты. Прогресс в области химии, физики, биологии и медицины составляет фундамент современного технологического прогресса. Ведущая роль в решении поставленных задач отведена нанотехнологиям, выделенным Президентом России в разряд «Приоритетных направлений развития науки, технологий и техники РФ». По прогнозам авторитетных специалистов нанотехнологии в XXI в. произведут революцию в материаловедении, сравнимую с компьютерным «бумом» XX в., который вывел информационный обмен на качественно новый уровень.
   В качестве носителей лекарств в настоящее время применяют полимеры, липосомы, гидроксиапатиты, частицы металлов и их оксидов и прочие материалы. Разрабатываются технологии создания высокопористых наноматериалов, способных адсорбировать лекарства, а затем контролируемо высвобождать их, что особенно важно при создании препаратов пролонгированного действия. К материалам наноконтейнеров предъявляются жесткие требования по безопасности: в их состав не должны входить токсичные вещества. Кроме того, наноматериалы, попадающие в организм, должны обладать определенным «временем жизни», достаточным для диагностики и лечения заболеваний. Необходимо учитывать, что использование наноматериалов связано с риском вследствие высокой токсичности самих наночастиц, которые легко проникают в ткани, но

У                                                                        ВВЕДЕНИЕ

тяжело выводятся. В связи с этим биодеградируемые* наноматериалы имеют особые преимущества.
   В первой главе изложены общие представления о наномире, об особенностях образования химических веществ и наноматериалов. Она задает тон всему дальнейшему повествованию.
   Во второй главе рассматриваются медико-биологические перспективы применения пористого кремния для получения лекарственных контейнеров. Подчеркивается, что использование этого материала стало прорывом в данной области, поскольку он обладает тремя важными свойствами: биосовместимостью, биодоступностью** и способностью к биодеградации. Это позволяет применять его для диагностики и лечения заболеваний, имплантации, биомолекулярного скрининга и других целей.
   В третьей главе изложены результаты создания лекарственных контейнеров на основе наноалмаза.
   Четвертая глава посвящена пористому кремнию, получаемому электрохимическим травлением. Рассматриваются исторические корни этой технологии, особенности технологического процесса и свойства получаемых наноматериалов, приводится их классификация и области применения, в первую очередь, в качестве контейнеров для лекарств.
   Пятая глава раскрывает особенности золь-гель технологии. Первый ее раздел знакомит читателя с основными понятиями и по сути является «введением в эту технологию». Во втором разделе описаны возможности золь-гель технологии при капсулировании веществ различной природы (металлы, оксиды, красители, энзимы, биоактивные вещества, лекарства и т. п.) в кремнеземной или органо-неорганической матрице с

    * Биодеградируемый материал можно определить как материал, который разрушается в естественных условиях, но без следов его выведения из организма.

    ** Биодоступность (в фармакокинетике и фармакологии) — количество лекарства, доходящее до нужного места в организме человека и характеризующее способность препарата усваиваться. Биодоступность — это главный показатель, характеризующий потери: чем выше биодоступность лекарства, тем меньше будут его потери при усвоении организмом.

ВВЕДЕНИЕ                                                                    9    9

равномерным распределением их по всему материалу в виде нановключений. Кроме того, в этом разделе приводится пример нового композиционного мезопористого материала, полученного гранулированием порошка кремния в присутствии кремнезоля.
   В шестой главе описываются особенности золь-гель синтеза мезопористых носителей лекарств из аморфного кремнезема, который признан самым малотоксичным. Особое внимание уделено адсорбции лекарственного препарата «молсидо-мин». Следующий раздел этой главы имеет практическую направленность. В нем на примере конкретного лекарства — одного из вариантов мурамил-дипептида, который является активным веществом с иммуномодулирующим действием — обосновывается необходимость разработки подходов к доставке препаратов непосредственно в клетки-мишени с помощью наночастиц. Детально изучено действие на живой организм наночастиц кремнезема, в том числе модифицированного ами-нопропильными группами.
   В седьмой главе рассмотрены возможности метода послойного синтеза при получении нано- и микроконтейнеров для доставки лекарств, которые могут включать биополимеры (в том числе — белки и нуклеиновые кислоты). В состав таких контейнеров, с помощью адсорбции могут быть включены наночастицы, везикулы и даже вирусы.
   Восьмая глава посвящена технологии пористых стекол и перспективам их применения. В ней приведены общие сведения об этом наноматериале, физико-химические и технологические особенности его получения, примеры использования. Особое внимание уделено применению пористых стекол в качестве наноконтейнеров (элементов микрофлюидных чипов) для биохимического анализа.
   В девятой главе кратко рассмотрены базовые методы для изучения структуры наноматериалов: методы растровой электронной микроскопии и адсорбционные методы.
   Конкретный вклад каждого члена авторского коллектива в написание данной книги можно охарактеризовать следующим образом:
   глава 1 — академик РАН В. Я. Шевченко, кандидат технических наук В. Н. Соколов;

ВВЕДЕНИЕ!

   глава 2 — академик РАН О. И. Киселев, кандидат технических наук В. Н. Соколов, кандидат биологических наук А. В. Васин, кандидат биологических наук В. В. Егоров, аспирантка О. И. Ксенофонтова;
   глава 3 — доктор технических наук С. К. Гордеев;
   глава 4 — доктор физико-математических наук В. А. Мош-ников, кандидат физико-математических наук А. С. Леньшин, кандидат физико-математических наук Ю. М. Спивак;
   глава 5 — доктор химических наук О. А. Шилова, доктор технических наук И. Ю. Кручинина, кандидат технических наук В. Н. Соколов, кандидат химических наук Т. В. Хамова;
   глава 6, разд. 6.1 — кандидат химических наук Е. В. Пар-фенюк, кандидат химических наук Н. А. Алешина, аспирантка Е. С. Долинина, доктор химических наук А. В. Агафонов; глава 6, разд. 6.2 — доктор медицинских наук Н. Ю. Сотникова, доктор биологических наук Ю. С. Анциферова, кандидат медицинских наук А. К. Красильникова, кандидат химических наук Е. В. Парфенюк;
   глава 7 — доктор химических наук В. П. Толстой, кандидат биологических наук В. В. Бурылев;
   глава 8 — доктор химических наук Т. В. Антропова;
   глава 9 — доктор химических наук В. К. Иванов, кандидат химических наук А. Е. Баранчиков, научный сотрудник Г. П. Копица.

<чг>

Глава 1.

ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРУКТУРЕ, ХИМИЧЕСКОМ СОСТАВЕ ВЕЩЕСТВА И О НАНОМИРЕ



           В начале XXI в. авторитетные научные журналы «Science», «Nature» и другие обозначили наиболее важные научные проблемы. В области физики к таким проблемам было отнесено объяснение происхождения Вселенной, а в области биологии — объяснение происхождения жизни. В области химии была сформулирована проблема: синтеза сложных химических соединений и выращивания наноструктур [1], а также два фундаментальных вопроса: «Есть ли ограничения у рационального химического синтеза?» и «Возможно ли построение информационного «гена» для неорганических (органических) веществ?». В круг математических проблем попали проблема Ходжа и проблема Пуанкаре, связанные с разбиением пространства и его мерностью [2]. Выявление сущности пространства и его мерности выходят за рамки данной монографии, однако некоторые результаты этих исследований мы используем в этой главе.

ПРОСТРАНСТВЕННАЯ СТРУКТУРА МАТЕРИИ

   Прежде всего, отметим, что пространство структурировано и положение, которое может занять в нем материальный объект (частица) определено математически точно, исходя из представлений о конечных простых группах. В 1830 г. Гессель вывел 32 кристаллографических класса — так принято называть конечные группы собственных и несобственных поворотов в трёхмерном пространстве, содержащие лишь элементы первого, второго, третьего, четвертого и шестого порядков. Гесселю было известно свойство кристаллов, открытое за 50 лет до того аббатом Гаюи, одним из основателей кристалло-

Глава 1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ о химическом составе вещества и о наномире

графин. Это свойство получило название закона рациональных индексов. Открытие этого закона основано на ещё более интересном законе, открытом епископом Стено — законе правильного расположения атомов в узлах пространственной решётки.
   Именно эти «дорентгеновские» работы и легли в основу представлений о симметрии, позволивших использовать математическое описание пространства с помощью аппарата простых конечных групп. В 1970-е гг. под руководством Д. Го-ренштейна был образован консорциум, целью которого было представить полную классификацию простых конечных групп, состоящую из 3 бесконечных счетных семейств и 26 спорадических групп с особыми свойствами, в том числе группы с самым большим порядком, получившей название «монстр». Порядок этой группы составляет ~10⁵³, что, вероятно, указывает на общее количество химических соединений в природе*.
   Почему симметрия выступает почти во всех конструкциях и закономерностях живой и неживой природы?
   По-видимому, исходным здесь может быть понятие о конечном наборе сортов и равенстве элементарных сущностей, из которых построены более крупные единицы на том или ином уровне организации материи. Должно иметь место и геометрическое равенство, т. е. равенство взаимного расположения равных частей. Эти соображения и определяют важнейшее фундаментальное свойство вещества — его структуру. Структура (т. е. строение, расположение, порядок) — это совокупность устойчивых связей объекта, обеспечивающих его целостность и тождественность самому себе, т. е. сохранение основных свойств при различных внутренних и внешних напряжениях.
   В результате межатомного взаимодействия возникает геометрически простая структура вещества, в которой атомы занимают фиксированные позиции, находясь на строго определённых расстояниях, друг от друга. Рассмотрение структуры даёт многое для понимания закономерностей атомного строения вещества. Формально геометрическое рассмотрение включает в себя изучение устойчивых группировок атомов (координационные полиэдры, комплексы, «кластеры» и т. п.), при



     Заметим, что общее количество протонов во Вселенной ~1О⁸⁰.